En vidéo : des cellules souches qui survivent après la mort

Les cellules souches, indifférenciées, peuvent former, en se divisant et en se spécialisant, différents types de tissus, ce qui les rend prometteuses pour des méthodes de médecine régénérative. Des chercheurs de l'institut Pasteur ont découvert qu'elles peuvent survivre jusqu'à 17 jours après la mort de l'organisme. Surpris, les biologistes pensent que là résident des clés pour mieux les utiliser. © Sup'Biotech, institut Pasteur

En mai 2012, une équipe de l’institut Pasteur annonçait la découverte de cellules souches vivantes dans les muscles d’une personne décédée depuis 17 jours, et dont le corps a été maintenu à 4 °C. D’autres expériences, chez la souris, montraient également la longue survie de ces cellules dans la moelle osseuse. On sait l’intérêt des cellules souches, qui sont indifférenciées, pour la médecine régénérative et l’importance de trouver des sources autres que des embryons.

Comme l’explique Fabrice Chrétien, de l’institut Pasteur, dans la vidéo ci-dessus, l’intérêt est d’abord scientifique. Comment une cellule peut-elle survivre sans apport d’oxygène ni nourriture ? Ce sont justement ces conditions drastiques, explique-t-il, qui permettent vraisemblablement à la cellule de ne pas mourir en même temps que l’organisme. Ce stress brutal la conduit à s’installer dans un état de dormance, avec un métabolisme très bas.

Métabolisme très bas des cellules souches après le trépas

Cette découverte est une surprise, car on connaît mal l’interaction entre les cellules et leur environnement. Cette survie démontre une capacité, au moins chez les cellules souches, à modifier leur métabolisme en fonction de circonstances externes. Dans son exposé, très clair, Fabrice Chrétien explique la nature de ces cellules particulières, capables après division de donner des cellules filles qui se spécialiseront pour donner un type de tissu ou un autre. La démonstration de l’effet de l’environnement laisse espérer que seront découverts des moyens d’agir sur elles, pour les conserver ou les diriger.

Le chikungunya, cette maladie douloureuse due à un virus et véhiculée par un moustique, s'est répandu en Afrique et autour de l'océan Indien. © Sup'Biotech, institut Pasteur

Cette vidéo fait partie d’une série baptisée Ils font avancer la rechercheréalisée par un partenariat entre l’institut Pasteur et Sup'Biotech, une école de biotechnologies. Les sujets sont médicaux et le traitement toujours simple et clair. Exemple avec l’exposé sur le chikungunya par Marc Lecuit, responsable de l’unité consacrée à la biologie des infections.

On y apprend comment cet arbovirus s’est largement répandu dans les années 2000 depuis l’Afrique, puisqu'il a été signalé cet hiver aux Antilles, grâce aux mouvements de populations et au réchauffement climatique. Il n’existe toujours pas de traitement mais des personnes parviennent à résister, ce qui a permis d’isoler des anticorps spécifiques. Par ailleurs, les stratégies du virus commencent à se dévoiler. Tout cela laisse espérer des moyens de lutte ou de prévention.

Le staphylocoque doré prolifère dans les hôpitaux et provoque des infections dites nosocomiales (contractées dans des établissements de soins). Pourtant, cette bactérie cohabite habituellement très pacifiquement avec l'organisme humain. Tarek Msadek explique ce double jeu. © Sup'Biotech, institut Pasteur

Le staphylocoque doré devient dangereux à l'hôpital

Quant au staphylocoque doré, Tarek Msadek le décrit comme un « ennemi intime à deux visages » et explique comme cette bactérie inoffensive, qui est présente chez une personne sur deux, vivant en bonne entente avec elle, peut se transformer en terreur. Il suffit, détaille le chercheur, d’un état de faiblesse du système immunitaire ou d’une rupture d’une barrière (peau,muqueuse intestinale, etc.) pour qu’elle pénètre dans le corps. Attaqué par l’organisme, le staphylocoque doré se défend alors avec acharnement, libérant toutes sortes de toxines.

« Elle veut seulement survivre », témoigne le chercheur, ajoutant que ce sont donc les personnes les plus fragiles qui sont atteintes, comme les nourrissons, les personnes âgées ou encore les patients en milieu hospitalier. Nombre de maladies nosocomiales lui sont imputables, pour cette raison mais aussi parce les bactéries vivant à l’hôpital sont efficacement sélectionnées pour résister aux antibiotiques abondants et variés qu’elles y rencontrent. Mieux connaître ce micro-organisme est donc indispensable pour s’en défendre.

Des cellules souches surprises postmortem dans les muscles. Elles sont encore vivantes, sans doute parce qu'elles se sont placées en état de dormance. © Fabrice Chrétien

La transfusion de sang jeune comme cure de jouvence ?

Le sang, qui se compose de plasma et de cellules, contiendrait des éléments capables de contribuer au maintien de la jeunesse. © Gothicpagan, deviantart.com, cc by nc nd 3.0

Au début du siècle dernier, le savant russe Alexandre Bogdanov (de son vrai nom Alyaksandr Malinovsky et aucunement apparenté aux frères Igor et Grichka Bogdanov) se faisait remarquer à plusieurs titres. Économiste marxiste et grand ami de Vladimir Ilitch Oulianov (plus connu sous le nom de Lénine), il a inspiré les révolutionnaires bolcheviques de 1917. Également médecin, il a beaucoup travaillé sur les transfusions sanguines. Selon lui, elles pouvaient favoriser le rajeunissement du corps et de l’esprit. Une hypothèse qu’il testa sur lui-même… et qui précipita sa perte. En 1928, à l’âge de 54 ans, le Soviétique décédait après avoir récupéré le sang d’un jeune homme parasité par le paludisme et touché par la tuberculose.

Néanmoins, son idée n’est pas morte avec lui. Ces dernières années, quelques études ont abouti à des résultats allant en ce sens, montrant notamment un rajeunissement du cerveau ou de cellules souches du foie. Cependant, il reste encore de nombreuses inconnues dans ce domaine. Deux d’entre elles viennent de tomber le même jour, dans deux revues différentes, fruit de deux études indépendantes. Elles apportent des arguments plutôt convaincants en faveur de la théorie d’Alexandre Bogdanov ou des autres scientifiques qui, avant lui, y avaient songé.

Des souris parabiotiques à la transfusion plasmatique

D’abord, évoquons les travaux de Tony Wyss-Coray (de l’université Stanford aux États-Unis) et de ses pairs publiés dans Nature Medicine. Dans un premier temps, ils se sont inspirés de travaux plus anciens recourant à des souris parabiotiques, c’est-à-dire pour lesquelles les systèmes circulatoires ont été chirurgicalement liés, et partageant un seul et même sang, comme si elles étaient siamoises. En focalisant leur recherche sur l’hippocampe, structure du cerveau impliqué dans l’apprentissage et la mémoire, ils ont remarqué les bénéfices occasionnés pour les rongeurs âgés lorsqu’ils étaient liés à un animal bien plus jeune, tandis que les souriceaux ont vu leur cerveau vieillir prématurément.

Les vampires tireraient leur immortalité du sang de leurs jeunes victimes, selon la légende, qui pourrait se fonder sur des arguments scientifiques. © Justin McIntosh, Wikipédia, cc by 2.0

L’originalité de leur travail réside cependant dans une seconde expérimentation, jamais tentée auparavant malgré la possibilité technique de la réaliser depuis des années. S’il y a des différences au niveau cérébral, constate-t-on des bénéfices au niveau comportemental ? Pour le savoir, les scientifiques ont procédé à des transfusions plasmatiques vers des souris âgées (18 mois) et les ont soumises aux tests classiques pratiqués chez les rongeurs : la piscine de Morris, qui consiste à mesurer la faculté à retrouver une plateforme immergée sous de l’eau non translucide, et dans une situation dite de conditionnement contextuel par la peur, pour voir à quelle vitesse les animaux allaient apprendre à se figer.

Lorsque le plasma (le sang moins les cellules) provenait d’un individu jeune (trois mois), les souris âgées réussissaient les tests avec bien plus de brio que leurs homologues ayant reçu une transfusion d’un individu de leur âge. L’apprentissage et la mémoire semblent donc affectés par la qualité et l’âge du plasma circulant. Une découverte qui, à terme, pourra être exploitée contre les démences comme la maladie d’Alzheimer.

Après la tête, les jambes

Reste à déterminer d’où viennent ces propriétés. De nombreuses molécules circulent dans le plasma. Lesquelles interviennent dans le rajeunissement ? Une petite partie de ce vaste mystère pourrait avoir été élucidée, à en croire la revue Science du dimanche 4 mai. Derrière cette recherche, Amy Wagers, de l’université Harvard, qui a révélé avec ses collaborateurs l’impact de la protéine GFD11.

Cette molécule est abondante dans le plasma des souris jeunes, mais son taux diminue au fur et à mesure du vieillissement, si bien qu’elle faisait office de candidate idéale pour cette recherche. Lorsqu’elle est directement injectée chez des souris âgées, les performances s’en ressentent : plus de force et d’endurance. Les muscles semblent apprécier cette cure de GFD11.

Ces deux publications mettent donc en évidence les avantages à tirer potentiellement des molécules plasmatiques pour rajeunir le corps et l’esprit. Néanmoins, ces considérations demeurent tout à fait théoriques, et la mise en pratique demande toujours de nombreuses précautions et surtout des évaluations préalables. Le chemin est encore très broussailleux et demande à être élagué avant de songer à aller beaucoup plus loin.

Des nanoparticules pour refermer les plaies

De nos jours, les points de suture sont utilisés pour réparer une blessure profonde. Des chercheurs proposent une solution alternative, plus efficace, à base de nanoparticules. © tomek broszkiewicz, Flickr, cc by nc nd 2.0

En décembre 2013, l'équipe de Ludwick Leibler, de l'ESPCI-ParisTech (École supérieure de physique et de chimie industrielles), au sein d'une équipe CNRS, avait présenté un concept entièrement nouveau de collage des gelset des tissus biologiques grâce à des nanoparticules. Le principe est simple : des nanoparticules contenues dans une solution étalée sur des surfaces à coller se lient au réseau moléculaire du gel (ou du tissu) par un phénomène appelé adsorption, et, dans le même temps, le gel (ou le tissu) lie les particules entre elles. Se forment ainsi d'innombrables connexions entre les deux surfaces. Le processus d'adhésion, qui ne comporte aucune réaction chimique, ne prend que quelques secondes. Dans une nouvelle étude, publiée dans la revue Angewandte Chemie, les chercheurs montrent que cette méthode peut être appliquée in vivo sur des rats et aurait le potentiel de bouleverser la pratique clinique.

Dans une première expérience réalisée chez le rat, les chercheurs ont comparé la fermeture d'une plaie profonde de la peau par la méthode traditionnelle des points de suture et par l'application au pinceau de la solution aqueuse de nanoparticules. Cette seconde stratégie, simple d'utilisation, permet de refermer la peau rapidement jusqu'à la cicatrisationcomplète, sans inflammation ni nécrose. Encore mieux : la cicatricerésultante est presque invisible.

Les étapes de la réparation d'une plaie profonde sur des rats par application de la solution aqueuse de nanoparticules développée par des chercheurs. La fermeture de la plaie s'effectue en 30 secondes. © Laboratoire matière molle et chimie (CNRS, ESPCI ParisTech)

Les nanoparticules pour réparer des lésions du foie

Dans une seconde expérience, les chercheurs ont appliqué cette solution à des organes mous comme le foie, le poumon ou la rate, qui sont difficiles à suturer car ils se déchirent lors du passage de l'aiguille. Actuellement, aucune colle n'allie efficacité d'adhésion et innocuité pour l'organisme. Confrontés à une entaille profonde du foie avec forte hémorragie, les chercheurs ont refermé la blessure en étalant la solution aqueuse de nanoparticules et en pressant les deux bords de la blessure. La perte de sang s'est alors arrêtée. Pour réparer un lobe de foie sectionné, les chercheurs ont également utilisé des nanoparticules : ils ont collé un pansement recouvert de nanoparticules sur la blessure, arrêtant ainsi l'hémorragie. Dans les deux situations, le fonctionnement de l'organe est préservé et les animaux survivent.

Coller un pansement pour arrêter les fuites n'est qu'un exemple des possibilités offertes par l'adhésion apportée par des nanoparticules. Dans un tout autre domaine, les chercheurs sont parvenus à fixer une membrane dégradable utilisée pour la thérapie cellulaire sur le cœur, malgré les fortes contraintes mécaniques liées à ses battements. Ainsi, ils démontrent qu'il est possible de fixer des dispositifs médicaux variés pour réparer des organes et des tissus.

Cette méthode d'adhésion est exceptionnelle par son potentiel d'applications cliniques. Elle est simple, facile à mettre en œuvre et les nanoparticules utilisées, constituées de silice et d’oxydes de fer, peuvent être métabolisées par l'organisme. Ainsi, la méthode peut facilement être intégrée dans les recherches actuelles sur la cicatrisation et la régénération des tissus et contribuer au développement de la médecine régénératrice.

Cancer : la formation des métastases est mieux comprise

Représentant près de 15 % des cancers du sein, les cancers triples négatifs sont très agressifs. Ils ont notamment un risque de métastases plus élevé et un pronostic plus défavorable que les autres. © Annie Cavanagh, Flickr, Wellcome Images, cc by nc nd 2.0

Comprendre comment les cellules cancéreuses se détachent, s’infiltrent dans les tissus puis migrent à distance pour former des métastases constitue un enjeu majeur de la cancérologie. C’est pourquoi l’Institut Curie a lancé en 2011 un programme incitatif et coopératif intitulé « Cancer du sein : invasion et motilité », afin de mettre des moyens importants à la disposition des équipes qui se battent sur ce terrain. Dans une étude publiée dans les Pnas, des chercheurs de l’Inserm et du CNRS ont découvert un des mécanismes qui permet aux cellules cancéreuses de se disséminer.

C’est sur l’une des formes de cancer du sein les plus agressives à ce jour, les cancers du sein triples négatifs, que porte leur découverte. « Ces cancers du sein sont dénués de récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, et ne surexpriment pas HER2, un récepteur pour des facteurs de croissance», explique Anne Vincent-Salomon, médecin à l’institut Curie. « Les femmes porteuses de ce type de cancer ne peuvent donc bénéficier ni d’une hormonothérapie ni d’un traitement ciblé anti-HER2 comme l’Herceptin. »

Ce zoom de l’intérieur d’une cellule permet de visualiser la suite de réactions entre diverses protéines déclenchées par PKCλ. Cette dernière contrôle le trafic de la protéase MT1-MMP (en rouge) en activant l’association de la cortactine (en vert) avec la dynamine 2 (en bleu). Cette suite de réactions est nécessaire pour permettre à la cellule de se séparer de ses voisines et d’aller envahir d’autres tissus. © Carine Rossé, Philippe Chavrier, institut Curie

Deux cibles pour inhiber les métastases

Au cours de leurs travaux, les chercheurs ont découvert comment les cellules de ces cancers du sein brisent les liens qui les relient à leur tissu d’origine. « Pour s’échapper, les cellules tumorales doivent creuser un tunnel dans la membrane basale qui délimite la glande mammaire », explique Philippe Chavrier, directeur de recherche au CNRS. Son équipe a montré que la protéine PKCλ et la protéase MT1-MMP étaient des moteurs de l’invasion cellulaire. En effet, si on éteint PKCλ dans des lignées de cellules issues de cancers du sein agressifs, l’approvisionnement en MT1-MMP au niveau de la surface des cellules est bloqué et l’invasion cellulaire n’est plus possible.

Grâce au centre de ressources biologiques de l’institut Curie, où sont conservés près de 60.000 échantillons de tumeurs, les chercheurs ont étudié ces protéines directement dans des prélèvements tumoraux. « Nous montrons, dans les cancers du sein, des corrélations d’expression entre ces deux protéines, associées à un pronostic défavorable », raconte le chercheur. « Nous avons également identifié un mécanisme dans lequel ces deux protéines fonctionnent de concert pour augmenter le pouvoir invasif des cellules tumorales mammaires. »

Ainsi, les chercheurs viennent de franchir une étape essentielle pour identifier précocement les tumeurs au fort pouvoir invasif, voire pour envisager de bloquer la formation des métastases. « Nous avons identifié des cibles intéressantes pour d’éventuels traitements, mais elles restent à valider », tempère Philippe Chavrier. Viendra donc ensuite le temps de la mise au point de médicaments capables d’enrayer ces mécanismes avec l’aide des chimistes.

L’OMS est pessimiste devant les résistances aux antibiotiques

La bactérie Klebsiella pneumoniae cause régulièrement des maladies nosocomiales en infectant les poumons ou le tractus urinaire. À cause de sa résistance aux antibiotiques, elle devient de plus en plus difficile à traiter. © Janice Haney Carr, CDC, DP

Les résistances aux antibiotiques s’étendent dangereusement à travers le monde. Pour l’OMS, ce phénomène constitue désormais une grave menace pour la santé publique. Pourra-t-on toujours traiter des infections que l’on combat facilement aujourd’hui avec des antibiotiques ? Dans un rapport publié récemment, l’OMS se montre très pessimiste. Elle révèle en effet que ce péril n’est plus une prévision : de nombreuses bactéries, efficacement combattues jusqu’à présent par des antibiotiques, y sont devenues résistantes. Dans certains cas, les traitements de dernier recours ne fonctionnent plus et les taux de mortalité due à ces microbes très résistants (les superpathogènes) augmentent dans certains pays. Les médecins se retrouvent de plus en plus impuissants face aux infections.

Un exemple est celui de Klebsiella pneumoniae, une bactérie à l’origine de nombreuses infections nosocomiales pouvant conduire à une pneumonie ou une septicémie. Or, cette espèce a développé une résistance aux carbapénèmes, des antibiotiques utilisés pour la combattre. Les conséquences font froid dans le dos : chez plus de la moitié des patients contaminés par Klebsiella pneumoniae, le traitement antibiotique est inefficace. Les auteurs du rapport mettent aussi en avant les résistances aux fluoroquinolones, des antibiotiques très utilisés contre les infections urinaires dues à Escherichia coli.

Comme de nombreuses autres espèces, le staphylocoque doré est de plus en plus résistant aux antibiotiques. Le Sarm, ou Staphylococcus aureusrésistant à la méticilline, est responsable d’environ 20.000 décès chaque année aux États-Unis. On peut en apercevoir ici quelques représentants (en jaune), accompagnés d’un neutrophile mort (en rouge). © NIAID, Flickr, cc by 2.0

Vers une ère postantibiotique ?

La liste des antibiotiques pour lesquels les microbes ont développé des résistances est longue. « Exposés à des bactéries comme Staphylococcus aureus (le staphylocoque doré), les patients sont malades plus longtemps et ont plus de risque de décéder », poursuit l’OMS. « À moins que les nombreux acteurs concernés agissent d’urgence et de manière coordonnée, le monde s’achemine vers une ère postantibiotique, estime Keiji Fukuda, sous-directeur général de l’OMS pour la sécurité sanitaire. Des infections courantes et des blessures mineures qui sont soignées depuis des décennies pourraient à nouveau tuer. »

Ce constat concerne les 114 pays analysés par ce rapport. Dans certaines régions du monde, le traitement par les antibiotiques classiques est devenu inefficace. « En Afrique, jusqu’à 80 % des infections à staphylocoque dorése sont ainsi avérées résistantes à la méticilline (Sarm). » Pour lutter contre cette évolution dangereuse, l’OMS rappelle quelques recommandations :

• utilisez les antibiotiques uniquement lorsqu’ils vous sont prescrits par un médecin ;
• terminez toujours le traitement conformément à l’ordonnance, même si vous vous sentez mieux ;
• ne partagez jamais des antibiotiques avec d’autres personnes et n’utilisez jamais les médicaments restants d’une ordonnance précédente.